Proteínas neuronales deterioradas

Muchos ancianos, y no tan ancianos, padecen las temibles enfermedades de Alzheimer o Parkinson. A cualquier persona mínimamente sensible le resulta penoso contemplar los temblores musculares o la demencia en los otrora formidables atletas o talentosas actrices. A pesar de la enorme diferencia en sus síntomas, el mal funcionamiento de las neuronas de unos y otros enfermos presenta similitudes. La enfermedad, en ambos casos, se debe al deterioro de unas neuronas específicas; más concretamente todavía, el daño consiste en que, en ambas afecciones, unas proteínas neuronales determinadas, la beta amiloide y la tau en el primer caso, y la alfa-sinucleína en el segundo, se encuentran mal plegadas. ¡Nada más, nada menos!
Fijémonos en los agentes desencadenantes. En el Parkinson, tóxicos, como el herbicida paraquat, impiden el plegamiento correcto de la proteína alfa-sinucleína y promocionan la formación de los agregados proteicos que son la marca de la enfermedad. En el Alzheimer, factores ambientales, como la inflamación sistémica por contaminación, desencadenan el procesamiento incorrecto de la proteína precursora amiloide, que genera la acumulación de agregados beta-amiloides, señal de la enfermedad; en concreto, micropartículas del aire pueden cruzar la barrera hematoencefálica que protege al cerebro, activar las células de la microglía e inducir el procesamiento patológico de la proteína precursora amiloide. En ambos casos, el estrés oxidativo causado por agentes estresantes provoca que las mitocondrias de las neuronas funcionen mal; lo que significa que las mitocondrias producen menos imprescindibles moléculas energéticas y más dañinas moléculas oxidantes; añadamos a esto que las neuronas son muy vulnerables debido su alta demanda de energía. Esta disfunción mitocondrial se refleja en el mal funcionamiento de las neuronas; lo que conlleva el mal plegamiento de las proteínas neuronales y la aparición de los síntomas neurológicos.
La enfermedad de Parkinson afecta predominantemente a las neuronas que usan dopamina como molécula mensajera (dopaminérgicas) y contienen cantidades altas de alfa-sinucleína en una región del cerebro (sustancia negra); la enfermedad de Alzheimer afecta predominantemente a las neuronas que usan acetilcolina como molécula neurotransmisora (colinérgicas) y contienen cantidades altas de las proteínas precursoras de la beta-amiloide y tau en una región del cerebro (el hipocampo y la corteza). Si añadimos que las primeras regulan el movimiento y las segundas intervienen en la memoria y cognición ya somos capaces de deducir el deterioro principal que sufre el cerebro de uno u otro enfermo.

Calores específicos

En el año 2025 un profesor sevillano argumentó que la termodinámica, ciencia fundamentada en tres leyes (principios suelen llamarse), tenía un fallo. El tercer principio -es imposible alcanzar cero grados absolutos- podía deducirse del segundo. Nada más hay que añadir sobre el descubrimiento y su valía. Sin embargo, con esa aportación se alega corregir a Einstein. Tal vez, y reconozco que puede ser suspicacia mía, argumentar que se enmienda a Einstein me parece sensacionalista.
Para explicar mi consideración debo que recurrir a los calores específicos. El calor específico (másico o molar, no importa) es una magnitud física que nos indica el calor que hay que suministrar a la unidad de masa o de cantidad de materia de una sustancia para elevar su temperatura en una unidad. Señalaré dos generalizaciones: el calor específico molar de los elementos en estado sólido (con alguna excepción) vale el triple de R (R es un número conocido) cuando aumenta mucho su temperatura, y se aproxima a cero a muy baja temperatura. Los calores específicos molares de algunos gases, cuando se miden manteniendo inmutable su volumen, son múltiplos de la mitad de R: si se trata de gases monoatómicos como el helio, el triple de la mitad de R, si se trata de gases diatómicos como el nitrógeno, el quíntuple. Antes de la mecánica cuántica existía una explicación para la segunda generalización, pero no para la primera. Albert Einstein elaboró la primera teoría que explicó los calores específicos de los sólidos, aunque con errores (consideraba que los átomos vibran en una sola frecuencia). En el congreso Solvay (1911), Einstein resumió el tema y planteó la necesidad de un tercer principio para la termodinámica, consideración compartida por Max Plank; Walther Nernst ya había planteado tal necesidad, pero no como principio. En resumen, desde el punto de vista histórico Planck y Nernst fueron los autores del tercer principio; el resto de físicos, Einstein incluido, compartió su tesis. Ambos físicos eran tan expertos como Einstein en termodinámica, aunque desde un punto de vista popular sean menos conocidos. El profesor sevillano enmienda un argumento de Einstein y no una teoría científica; Peter Debye sí enmendó la teoría de Einstein sobre los calores específicos sin tanto escándalo. Usar el nombre de Einstein para resaltar la deducción del profesor Martín Olalla, que tiene importancia por sí misma (si se valida) me parece sensacionalismo. ¡Qué le vamos a hacer!

Mitocondrias numerosas

Tal vez recordemos, de nuestros estudios adolescentes de biología, los coloreados dibujos de las células y de unos corpúsculos, parecidos a habichuelas (las mitocondrias), que había dentro de ellas. Se trata de una imagen errónea que no refleja ni la ductilidad ni la cantidad de mitocondrias que habitualmente hay en una célula; porque el número varía enormemente, entre cientos y miles; siendo las células más activas -los músculos, neuronas, hígado- las que más mitocondrias tienen (miles) y las células grasas y los espermatozoides (decenas) las que menos. Si las células registran una demanda de energía inmediata, debido al ejercicio o a cualquier otra circunstancia, a las mitocondrias les exigen eficacia máxima; pero si se trata de una demanda energética sostenida, la célula responde de otra manera: aumenta el número de mitocondrias. Una proteína de exótico nombre, PGC-1alfa, regula su número; se trata de un coactivador de transcripción, molécula que se encuentra en el núcleo celular y se une a otras moléculas para encender o apagar los genes capaces de producir nuevas mitocondrias; el ayuno, frío, ejercicio, adrenalina y hormonas tiroideas inducen su síntesis y el estrés celular, la inflamación y el exceso de ATP la inhiben.
Para enredar más el asunto añadiré que el número de mitocondrias no permanece constante: en condiciones normales las mitocondrias se fusionan, para maximizar su eficiencia. ¿Por qué? Durante su funcionamiento, las mitocondrias producen continuamente radicales y especies reactivas de oxígeno que deterioran sus biomoléculas esenciales, entra las cuales está el ADN mitocondrial; recordemos que el mecanismo reparador del ADN bacteriano es mucho más deficiente que el de una célula animal; por tanto, el ADN mitocondrial, descendiente de una bacteria, se deteriorará con relativa facilidad; y por esta razón cada mitocondria humana suele tener no uno, sino cinco ADN, más o menos. Ya conseguimos la explicación: al fusionarse, las mitocondrias minimizan la posibilidad de daño debido al deterioro de algún gen; pues es probable que exista alguna copia funcional de cualquiera de los treinta y siete genes mitocondriales en una red de varios centenares de mitocondrias que, por estar fusionadas, contienen varios millares de genomas.
¿Qué sucede en condiciones anormales? Bajo estrés celular, ayuno, carencia de oxígeno o en caso de disfunción mitocondrial, las mitocondrias se fisionan; fisión que consiste en una estrangulación molecular para aislar y eliminar las mitocondrias o las partes dañadas, proceso de reciclaje que los expertos denominan mitofagia.

Atractores

Un atractor es un útil concepto matemático. Comentemos su uso en física y dejamos que el sabio lector imagine en qué campos de las ciencias sociales también se puede emplear. Un atractor describe al estado, o patrón estable, hacia dónde tiende a moverse un sistema físico dinámico (entiéndase un conjunto de objetos que evoluciona en el tiempo) desde variadas condiciones iniciales. Los atractores pueden ser geométricamente simples (o clásicos): un punto, una curva cíclica o un toro -que así llaman los matemáticos a la superficie de una rosquilla-, pero también adquieren las complejas formas geométricas características de los fractales, como los atractores extraños.
Me fijaré en tres clases de sistemas físicos dinámicos: los sistemas deterministas evolucionan hacia un atractor final cualquiera que sean sus condiciones iniciales; son predecibles. Los sistemas caóticos son impredecibles pues su evolución depende exclusivamente del azar: cada condición inicial genera un resultado final diferente: no tienen atractor final. Forman la tercera clase los sistemas caóticos deterministas; que también son impredecibles porque cada condición inicial genera un resultado final diferente; sin embargo, tienen atractor final. ¿Cuál es la diferencia entre los caóticos y los caóticos deterministas? Éstos tienen atractor final y aquéllos, no. En un sistema caótico no sabemos lo que va a ocurrir y puede ocurrir cualquier cosa; en un sistema caótico determinista tampoco sabemos lo que va a suceder, pero no puede suceder cualquier cosa, el rango de lo que va a suceder está acotado por su atractor, o sea, sabemos tanto lo que puede suceder como lo que no puede suceder. Pongamos un ejemplo numérico para entendernos. En un sistema caótico con unas condiciones iniciales determinadas el resultado final puede ser cualquier número real; sin embargo, si se trata de un sistema caótico determinista, con las mismas condiciones iniciales el resultado final está comprendido entre cien y doscientos. Ambos sistemas son impredecibles, porque ignoramos el resultado final; pero en el segundo sistema sabemos que el resultado no puede ser menor que cien ni mayor que doscientos, o sea, sabemos mucho.
¿Qué observamos en la realidad? El clima es un sistema caótico determinista que evoluciona hacia un atractor extraño (el atractor de Lorenz es su representación simplificada); también sospechamos que muchos sistemas complejos, como la red telefónica, las ciudades, los ecosistemas y el cerebro, son sistemas caóticos deterministas. Los investigadores, como es lógico, se afanan en buscar y describir los atractores extraños a los que evolucionan tales sistemas.

Crispr: inmunidad bacteriana

El erudito lector ha oído el término CRISPR ¿No? Pues es una tecnología genética extraordinariamente útil. El crispado vocablo lo inventó el profesor español Francisco Mojica, candidato al premio Nobel, para referirse a la región del ADN de bacterias o arqueas que funciona como su sistema inmunológico. El investigador propuso que tal región, que contiene secuencias del ADN bacteriano palindrómicas (igualmente leíbles hacia adelante que hacia atrás) alternadas con antiguos genes de virus, almacenaba la memoria de infecciones virales pasadas. Las células copian (transcriben) el ADN, en este caso la región CRISPR, en moléculas de ARN; que trocean posteriormente en fragmentos para formar ARN guías con capacidad para unirse a una enzima Cas y al ADN complementario. El complejo formado por Cas y el ARN guía busca secuencias de ADN complementarias a la guía; y, si detecta ADN de un virus invasor igual al ADN de la región CRISPR, la enzima Cas se activa y rompe el ADN vírico, neutralizando la infección. Aclaramos que el sistema inmunitario de la bacteria consta de la región CRISPR y de los genes que codifican las proteínas Cas que están a su lado en el genoma bacteriano. En resumen, un elemento de la región CRISPR actúa como identificador del ADN viral, el otro como mango que sujeta la cuchilla (el enzima) que rompe al ADN vírico. Añadimos que es habitual que haya varias regiones CRISPR en un genoma bacteriano cualquiera.
Tanto los genes cas como la región CRISPR no están presentes en las células humanas; sin embargo, los científicos han aprendido a sintetizar ARN guía (complementario a cualquier gen animal) y genes cas e introducirlos en las células animales. Una vez dentro se unen a la región del ADN animal complementaria al ARN guía, y rompen la doble cadena del ADN. Pero resulta que la célula animal dispone de dos mecanismos para reparar una rotura tan grave, uno inmediato (NHEJ) y otro lento (HDR): el primero comete errores, lo que vuelve al gen disfuncional, el segundo es eficaz y restaura el gen original. Con esta aclaración ya deducimos que, dependiendo del mecanismo que use la célula diana, no siempre el resultado es el que deseamos. ¿Para qué vale la tecnología? Entre otras potencialidades, para inactivar un gen concreto. ¿Aprecia el sagaz lector su significado? Si una enfermedad se debe a un gen específico podemos inactivarlo… o cambiarlo por otro, pero ésta ya es otra historia.