Crispr: inmunidad bacteriana

El erudito lector ha oído el término CRISPR ¿No? Pues es una tecnología genética extraordinariamente útil. El crispado vocablo lo inventó el profesor español Francisco Mojica, candidato al premio Nobel, para referirse a la región del ADN de bacterias o arqueas que funciona como su sistema inmunológico. El investigador propuso que tal región, que contiene secuencias del ADN bacteriano palindrómicas (igualmente leíbles hacia adelante que hacia atrás) alternadas con antiguos genes de virus, almacenaba la memoria de infecciones virales pasadas. Las células copian (transcriben) el ADN, en este caso la región CRISPR, en moléculas de ARN; que trocean posteriormente en fragmentos para formar ARN guías con capacidad para unirse a una enzima Cas y al ADN complementario. El complejo formado por Cas y el ARN guía busca secuencias de ADN complementarias a la guía; y, si detecta ADN de un virus invasor igual al ADN de la región CRISPR, la enzima Cas se activa y rompe el ADN vírico, neutralizando la infección. Aclaramos que el sistema inmunitario de la bacteria consta de la región CRISPR y de los genes que codifican las proteínas Cas que están a su lado en el genoma bacteriano. En resumen, un elemento de la región CRISPR actúa como identificador del ADN viral, el otro como mango que sujeta la cuchilla (el enzima) que rompe al ADN vírico. Añadimos que es habitual que haya varias regiones CRISPR en un genoma bacteriano cualquiera.
Tanto los genes cas como la región CRISPR no están presentes en las células humanas; sin embargo, los científicos han aprendido a sintetizar ARN guía (complementario a cualquier gen animal) y genes cas e introducirlos en las células animales. Una vez dentro se unen a la región del ADN animal complementaria al ARN guía, y rompen la doble cadena del ADN. Pero resulta que la célula animal dispone de dos mecanismos para reparar una rotura tan grave, uno inmediato (NHEJ) y otro lento (HDR): el primero comete errores, lo que vuelve al gen disfuncional, el segundo es eficaz y restaura el gen original. Con esta aclaración ya deducimos que, dependiendo del mecanismo que use la célula diana, no siempre el resultado es el que deseamos. ¿Para qué vale la tecnología? Entre otras potencialidades, para inactivar un gen concreto. ¿Aprecia el sagaz lector su significado? Si una enfermedad se debe a un gen específico podemos inactivarlo… o cambiarlo por otro, pero ésta ya es otra historia.

Cúmulos estelares

Sancho Panza, el gentil escudero del ingenioso Hidalgo don Quijote de la Mancha, conocía las Pléyades, cúmulo de estrellas llamado popularmente las siete cabrillas. A ellas viaja, con la imaginación y a lomos de Clavileño, caballo de madera que hace las veces de nave interestelar: “volábamos por encantamento… Y sucedió que íbamos por parte donde están las siete cabrillas”.
Un cúmulo estelar no es más que un grupo de estrellas que se atraen entre sí mediante su gravedad. Existen dos tipos de cúmulos estelares, los cúmulos globulares y los cúmulos abiertos, ambos muy diferentes, aunque tienen un tamaño semejante. Los primeros son agrupaciones de centenares de miles o millones de estrellas viejas (han vivido más de mil millones de años), mientras que los segundos contienen menos estrellas, centenares o millares, y jóvenes (hace menos de cien millones de años que nacieron) o de edad intermedia. También es diferente su composición atómica que los astrónomos llaman metalicidad: los segundos son ricos en metales mientras que son pobres los primeros; y distinta su órbita: los cúmulos abiertos se ubican en el disco de la galaxia mientras que los globulares pertenecen al halo, la vasta envoltura esférica que constituye la galaxia. Si bien los cúmulos globulares son más densos y estables que los cúmulos abiertos, ambos, debido a su movimiento por la galaxia, interaccionan con las enormes nubes moleculares, cuya gravedad acaba por disgregarlos. Quienes somos aficionados a contemplar el cielo nocturno hemos observado los cúmulos abiertos de las Pléyades y las Hyades, en la constelación de Tauro; no resulta igual de fácil contemplar alguno de los ciento setenta cúmulos globulares de nuestra galaxia; porque, el más brillante en el hemisferio norte, M13, en la constelación de Hércules, está en el límite de la visibilidad con el ojo desnudo: el escritor declara no haberlo observado.
¿Su interés? Por ser estrellas formadas en la misma época y a partir del mismo material, una nube molecular de la galaxia, los cúmulos estelares nos ayudan a comprender la evolución estelar. Casi todas las estrellas de la Vía Láctea, incluido el Sol, nacieron en cúmulos que se desintegraron; esto significa que han afectado a las propiedades de las estrellas que los componían y a sus sistemas planetarios: probablemente haya sucedido así con nuestro sistema solar que, al principio de su historia, sintió los efectos de la explosión supernova de una estrella cercana.

Receptores celulares

Si al lector le apasiona el mundo de la información, fíjese en la comunicación entre células porque no es menos llamativa que entre humanos. Los receptores celulares son proteínas que, cuando se unen a moléculas específicas del exterior de la célula, transmiten información hacia el interior. Me fijaré en cuatro receptores ubicados en la membrana celular que convierten una señal -química o térmica- en una señal eléctrica; tres de ellos son receptores de moléculas -glutamato, GABA y acetilcolina- el cuarto, los receptores TRP, es sensible tanto a moléculas como al calor y frío. Los cuatro actúan como canales que, al abrirse permiten el paso de iones sodio, calcio o cloro a través de la membrana celular. Este flujo altera el potencial eléctrico de la membrana, y proporciona una respuesta celular: excitadora -glutamato, acetilcolina, TRP- o inhibidora -GABA-.
Antes de comentar cómo los científicos tratan de modificar su función, señalemos qué enfermedades humanas causan el exceso o defecto de su actividad. Los receptores de glutamato están activos en exceso en enfermedades neurodegenerativas -Alzheimer, Parkinson, ELA-, epilepsia, esquizofrenia y trastorno bipolar; es mínima su inactividad en la depresión y falta de memoria. Una hiperactividad de los receptores de acetilcolina causa una contracción muscular descontrolada, calambres, parálisis y muerte; si es mínima o nula su actividad, los músculos esqueléticos no se contraen o no se puede respirar. Si los receptores de GABA están activos en exceso causan sedación, somnolencia, anestesia, coma y muerte; si están excesivamente inactivos, insomnio. La hiperactividad de los receptores TRP induce dolor -crónico y neuropático-, afecciones en la piel -dermatitis, psoriasis, prurito-, inflamación o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); la actividad insuficiente produce insensibilidad al dolor.
El alcohol, los barbitúricos y las benzodiacepinas (recuérdese al valium) activan los receptores GABA, que deprimen el sistema nervioso. Plaguicidas -como los organofosforados y carbamatos- y gases nerviosos -como el sarín, somán, tabún y VX- activan los receptores de acetilcolina, que provocan una grave crisis colinérgica. La hiperactividad de los receptores de glutamato, sea por liberación excesiva -si hay daño celular o carencia de oxígeno- o sea por falta de reabsorción -si las células gliales carecen de oxígeno o glucosa- causa excitoxicidad que daña el cerebro. Los receptores TRP actúan como sensores de dolor, calor y frío, inducidos por moléculas externas irritantes o por moléculas generadas en los daños celulares.
Sí, para bien o para mal, los humanos conocemos y usamos sustancias que actúan sobre estos receptores.

Fabricación de átomos, células o bombas

La tertulia comenzó con un debate sobre el escritor ruso Vasili Grossman, el Tolstói del siglo XX, quien, en el libro “Vida y destino”, reflexiona sobre el bien y el mal, sobre los totalitarismos tanto en la Alemania nazi como en la Rusia comunista, y enfatiza la importancia de la bondad individual y de la libertad. Uno de los múltiples protagonistas, un físico que investiga la fisión nuclear, germen de las primeras bombas atómicas, nos conduce a valorar la moralidad de los científicos en un régimen perverso. Antes de seguir aclararé a los profanos la importancia de la fisión nuclear en el ámbito bélico. Cuando explota el explosivo químico más potente, que no es la dinamita, ni el TNT, ni la pólvora, sino el hidrógeno gaseoso, se liberan ciento veinte millones de unidades internacionales de energía, por cada kilo de gas. Por contraste, se liberan ochenta y dos billones cuando fisiona un kilo de uranio; seiscientos treinta si se fusiona un kilo de hidrógeno y la mitad de esta cifra si se fusionan los isótopos del hidrógeno, deuterio y tritio. En resumen, la fisión nuclear es dos tercios de millón más energética que la reacción química.
Seguimos el coloquio porque alguien se interesó por la procedencia de los átomos que forman las bombas y de las células que forman a los humanos que las sufren. Recordemos que la célula es la unidad de la biología, mientras que el átomo es la unidad de la química. Ignoramos cómo se formaron las primeras células (no importa si arqueas o bacterias), aunque sí conocemos algunos pasos que convirtieron la materia inerte en materia viva; sí sabemos, en cambio, el complejo camino que recorrieron para generar a sus sucesoras, las células animales y vegetales. Resulta más sencillo el mundo atómico porque todos los átomos se sintetizaron a partir de uno: el hidrógeno que se formó durante el primer segundo del Big-bang; y de una manera harto curiosa, porque durante la síntesis de los átomos menos másicos que el hierro se liberó energía; mientras que se requirió energía adicional para sintetizar el hierro y todos los átomos más pesados que él. Sepa el curioso lector que, para fabricar átomos, se utilizan energías comparables a las que intervienen en las bombas atómicas; en cambio para fabricar células se usan energías comparables a las que intervienen en los explosivos químicos habituales. ¡Que le vamos a hacer!

Imprescindibles mitocondrias

Los siete reinos de la biosfera están formados por seres que contienen una o varias células: dos reinos -bacterias y arqueas- están formados por células simples; los otros cinco -protozoos, algas, hongos, animales y plantas- por células complejas. Las segundas contienen un núcleo y orgánulos celulares, las primeras carecen de ambos. Un orgánulo celular imprescindible, al menos desde que existe oxígeno en la atmósfera, es la mitocondria, antigua bacteria que, devorada por una arquea, no fue digerida, sino que ambas establecieron una colaboración para, juntas, formar el precursor de una célula compleja; célula de la que descendemos todos los seres pluricelulares. Aún ahora podemos observar vestigios de la lejana -sucedió hace más de mil quinientos millones de años- unión entre ambas células: la membrana externa mitocondrial es similar a la membrana celular, mientras que la membrana interna mitocondrial es similar a una membrana bacteriana -incluso tiene lípidos, como la cardiolipina, característicos de las bacterias-. La antigua bacteria, que ahora llamamos mitocondria, se encuentra en las células complejas, y su labor es esencial pues se encarga de sintetizar ATP, la molécula que proporciona la energía necesaria para que se realicen todas las reacciones químicas que ocurren en un organismo. ¿Cómo lo hace? La unión del oxígeno con los átomos de hidrógeno procedentes de los azúcares, ácidos grasos y aminoácidos contenidos en los alimentos proporciona la energía necesaria para que funcione la máquina molecular sintetizadora de ATP.
Pero las mitocondrias también tienen otras funciones: desprenden calor, si no se sintetiza ATP con la energía procedente de la unión de los hidrógenos y el oxígeno; sintetizan las hormonas sexuales, la hormona procedente de la vitamina D y las hormonas de la corteza suprarrenal; e intervienen en un mecanismo de protección, el suicidio celular, operativo cuando han dañado a la célula.
Las células del cuerpo humano no podrían vivir sin ATP, o sea, sin mitocondrias. ¿Todas las células humanas tienen estos orgánulos? No. De las treinta billones de células que contiene una persona de setenta kilos, veinticinco billones son glóbulos rojos transportadores del oxígeno y casi billón y medio (1,47) son plaquetas encargadas de coagular la sangre. Sorpréndase el sabio lector, aquéllos carecen de núcleo y mitocondrias, éstas sí tienen mitocondrias, aunque no núcleo. El sorprendido escritor, que sabe que el núcleo es esencial para la duplicación celular, se pregunta, ¿qué es más imprescindible para la célula el núcleo o las mitocondrias?